В январе 1818 года Россини получил очередной заказ от знаменитого неаполитанского импресарио Доменико Барбайи. На этот раз его сотрудником выступил первый неаполитанский либреттист Леоне Андреа Тоттола (2-я половина XVIII века — 1831). Он работал со многими композиторами, в том числе — с молодым Беллини, с Доницетти, а для Россини написал в общей сложности 7 либретто. Тоттола вдохновился трагедией малоизвестного итальянского драматурга XVIII века Франческо Рингьери, поставленной в Падуе в 1760 году под названием «Озирис» (по имени юного сына египетского фараона, влюбленного в пленную еврейку). В основе — библейский сюжет о великом освободителе и законодателе еврейского народа пророке Моисее, авторе библейского Пятикнижия и Законов Моисеевых. Тема борьбы за свободу народа волновала Россини, как и многих его соотечественников: Италия была раздроблена и находилась под властью чужеземцев, на протяжении многих десятилетий XIX века ее сотрясали восстания, поэтому подобные сюжеты воспринимались публикой как остро современные. 

Премьера «Моисея» состоялась 5 марта 1818 года в самом большом оперном театре Неаполя — Сан-Карло и сопровождалась триумфом.

Десять лет спустя, поселившись в Париже, Россини создал новую редакцию «Моисея» на французском языке для театра Grand Opera, которую посвятил виконту Состену де Ларошфуко, управляющему изящными искусствами при французском короле Карле X.  Ларошфуко, сам занимавшийся литературой, высоко ценил Россини и заключил с ним контракт, обеспечивший очень высокий гонорар, а также предоставил в его распоряжение лучших французских певцов. На основе итальянского либретто Тоттолы новый текст создали постоянный либреттист Итальянского театра в Париже и композитор Луиджи Балокки (1766—1832) и известный французский журналист и либреттист Этьен де Жуй (1764—1846). Опера стала 4-актной, и изменились имена некоторых действующих лиц: Аарон, брат Моисея, стал Елеазаром, а имя Озириса, которое носил сын фараона, получил теперь жрец Изиды. В соответствии с традициями Grand Opera в сцене в храме Изиды была введена балетная сюита. Премьера состоялась 26 марта 1827 года в парижской Grand Opera и прошла с триумфальным успехом. Именно эта французская редакция «Моисея» (правда, без танцев) чаще исполняется в наше время.

Храм Изиды в Мемфисе. Фараон со свитой и Озирис с жрецами возносят молитвы. Приношение даров сменяется священными танцами. Появившийся Моисей требует от фараона выполнения клятвы, но Озирис объявляет, что евреи смогут покинуть Египет лишь после того, как воздадут благодарность его богам. Разгневанный Моисей грозит Господней карой. Вбежавший с воинами Офид рассказывает, что воды Нила окрасились кровью, земля разверзлась и наслала тучи саранчи, ветер пустыни несет ядовитое дыхание. Фараон растерян, Озирис и Аменофис требуют мести, Моисей, взывая к Богу Израиля, взмахом жезла гасит алтари египетских богов. Фараон приказывает заковать евреев в цепи и изгнать в пустыню. Аменофис уводит Анаиду. Моисей призывает евреев не страшиться смерти и следовать за ним.

Пустыня на берегу Красного моря. Сюда Аменофис привел Анаиду. Он умоляет ее разделить с ним любовь и трон. Тогда он освободит евреев, хотя нарушит этим законы фараона и жрецов. Девушка чувствует, что ее воля слабеет. Появляется Моисей, за ним евреи в оковах, которым он обещает, что сегодня же уведет их в землю обетованную. Мириам оплакивает потерянную дочь, но Анаида падает к ее ногам и называет Аменофиса своим освободителем, а он просит благословения на брак. Моисей ставит девушку перед выбором — Бог или любовь. Она выбирает Бога, долг и землю отцов. Охваченный гневом Аменофис называет ее решение смертным приговором для евреев: он будет преследовать их, в цепях они найдут смерть в волнах Красного мора. Аменофис удаляется, а евреи погружаются в молитву. Слышен шум приближающегося войска. Моисей входит в воду, волны расступаются, евреи следуют за ним. Разражается буря. Появившийся фараон убежден, что евреи погибли, но Аменофис видит, что волны не причиняют беглецам вреда. Вместе с воинами он бросается в пучину, волны смыкаются над ними. Вышедшие из Египта евреи славят Господа, истребившего врагов.