Гершвин родился 26 сентября 1898 г. в нью-йоркском квартале Бруклин, в семье еврейских эмигрантов из Белоруссии (Могилёв). Настоящие имя и фамилия композитора — Янкель Гершовиц. С детства впитывавший джазовую культуру (говорят, что впервые Гершвин услышал джазовую музыку в 6 лет), он был любителем джазовых концертов и в 12 лет начал самостоятельно учиться играть на фортепиано. Много позже, став прославленным композитором, Гершвин не переставал учиться, совершенствовать свою технику. Во время таких занятий он познакомился с уникальными американскими композиторами тех лет — Генри Кауэллом, Уоллингфордом Риггером и Джозефом Шиллингером (последний примечателен тем, что подходил к процессу сочинения музыки с математических позиций, пытаясь разработать универсальный алгоритм).
В 1914 году Гершвин начал профессионально заниматься музыкой, работая аккомпаниатором в компании Джерома Ремика. Уже через два года было выпущено первое авторское произведение молодого Гершвина — «When You Want 'Em You Can’t Get 'Em». Несмотря на то, что оно не пользовалось особым успехом публики, Гершвин привлек внимание некоторых известных бродвейских продюсеров и режиссеров. Например, Зигмунд Ромберг с радостью включил музыку Гершвина в свою оперетту «The Passing Show of 1916». В те годы Гершвин, занимаясь фортепиано, гармонией и оркестровкой, подрабатывал пианистом в ресторанах.
В 1918—1919 годах на Бродвее появилось много произведений Гершвина: «Swanee» вошла в мюзикл «Синбад» и имела ошеломляющий успех в исполнении Эла Джолсона. А постановка «La, La Lucille» 1919 года была полностью основана на сочинениях Гершвина.
В 1920—1924 годах Джордж Гершвин создавал по нескольку десятков произведений для «George White’s Scandals», а в 1922 году написал даже настоящую оперу — «Blue Monday» (известную как «135th Street»), после премьеры которой был приглашен в джаз-бэнд Пола Уайтмена в качестве композитора. Именно для Уайтмена Джордж сочинил настоящую жемчужину своего творчества — «Rhapsody in Blue» («Рапсодия в блюзовых тонах»).
В 1924 году Гершвин создал мюзикл «Lady, Be Good!», который стал первым настоящим успехом композитора на Бродвее. В этой постановке Гершвин впервые работал со своим братом Айрой Гершвином, который писал все тексты. Следующее десятилетие этот творческий союз был самым продуктивным и востребованным на Бродвее. Самым удачным их шоу было «Of Thee I Sing», 1931; за него они получили Пулитцеровскую премию, впервые присуждённую музыкальной постановке.
Самой масштабной и амбициозной работой в биографии Гершвина стала «фольклорная» опера «Porgy and Bess», 1935, поставленная по роману Дюбоса Хейворда, принимавшего участие и в написании либретто для оперы.
В начале 1937 года у него обнаружились симптомы опухоли головного мозга. Гершвина помещают в Лебенен-клинику, где он умер утром 11 июля 1937 года, не приходя в сознание после операции по удалению опухоли.